Розділ «9. Трансплантація і алопластика»

Відповідно до загального правила, трансплантація алогенного органу категорично заборонена при наявності у реципієнта антитіл до антигенів системи HLA донора. Високий відсоток активності передіснуючих антитіл (>25%) – чинник ризику зверхгострого і гострого відторгнення трансплантату і негативний прогностичний показник.

У рамках селекції пари, донор-реципієнт доцільно (але не обов'язково) дослідження вихідного імунного статусу реципієнта (абсолютна кількість Т-хелперів і Т-супрессорів/кілерів).

ІМУНОЛОГІЧНА СЕЛЕКЦІЯ ПАРИ ДОНОР-РЕЦИПІЄНТ:

Визначення сумісності по системі АВО (група крові донора і реципієнта)

Визначення ступеня гістосумісності (HLA-фенотип донора і реципієнта)

Визначення передіснуючих антитіл за допомогою реакції cross-match (рівень специфічної пресенсибілізації реципієнта)

Механізми відторгнення алотрансплантатів

Профілактика і лікування відторгнення, імуносупресивна терапія

Під час виконання перших трансплантацій був відомий лише один засіб імуносупресії – тотальне опромінення тіла. Це призводило до 100% летальності реципієнтів. Після того, як P.Medawar (1945) довів імунологічну природу відторгнення, була обґрунтована необхідність застосування фармакологічної імуносупресії і доведена ефективність кортикостероїдів, азатіоприну і їх поєднання. Із середини 60-х років у протоколи імуносупресії був введений антилімфоцитарний глобулін, що дозволило істотно підвищити ефективність трансплантації. У 1976 році JF Вогеl довів феноменальні імуносупресивні властивості циклоспорину. У 1986 році було повідомлено про новий препарат (FK 506), що чинить потужну імуносупресивну дію. У 1984 році з грибів Streptomyces hygroscopicus був виділений імуносупресивний препарат (рапаміцин). Альтернативою азатіопріну появився ще один імуносупресивний препарат – мікофенолат-мофетіл (Cell-Cept), виділений із грибів роду Pennicillin glaucum, який чинить виражену імуносупресивну дію і менш токсичний до кісткового мозку. В даний час у науці про імуносупресію продовжується вивчення такого напрямку, як антилімфоцитарна і антитімоцитарна терапія поліклональними антитілами, терапія моноклональними антитілами, започатковані випробування двох нових препаратів людських антитіл проти рецептора інтерлейкіна-2.

На сьогоднішній день в Україні для базової профілактики відторгнення використовують комбінацію циклоспорину і стероїдів. Азатіоприн застосовують як третій компонент для зниження дози циклоспорину. В останні роки всі частіше з успіхом починають застосовувати мікофенолатмофетіла (Cell-Cept).

Поліклональні і моноклональні антитіла застосовують для профілактики відторгнення у сенсибілізованих хворих і для купірування гострого стероїд-резистентного відторгнення.

Кортикостероїди. Малі дози кортикостероїдів використовують для базової багатокомпонентної імуносупресії, а великі дози – для лікування гострого відторгнення. Застосування кортикостероїдів засноване на їх протизапальних і імуносупресивних властивостях. Імуносупресивні властивості стероїдів проявляються в здатності гальмувати синтез антитіл, зв'язувати комплемент, інгібірувати синтез з макрофагів цитокінів, що ініціюють гостре відторгнення, таких як інтерлейкін-1, інтерлейкін-2 і інтерферон. Для базової і анти кризової імуносупресивної терапії можуть бути використані преднізолон, метілпреднізолон, солумедрол і інші стероїди. Як правило, перед реперфузією трансплантату внутрішньовенно вводять 1,0 метіпреда (солумедрол). Надалі, якщо використовується комбінація стероїдів з циклоспорином, щодня протягом першого тижня вводять 150-200 мг преднізолону з редукцією дози до 20 мг до кінця першого місяця і до 10 мг до кінця першого року після трансплантації. Ускладненням тривалої кортикостероїдної терапії є кушингоїдний синдром, стероїдний остеопороз, бактеріальна, вірусна і фунгальна інфекції.

Азатіоприн діє протягом ранньої проліферативної фази клітинного циклу і блокує первинну клітинну і гуморальну відповіді. Завдяки цим імуносупресивним властивостям препарат уже більше 30 років застосовується в трансплантології. Щоденна доза азатіоприну складає 2-3 мг/кг/добу, якщо препарат є основним компонентом імуносупресивної терапії, або 1-2 мг/кг/добу, якщо він застосовується у виді підтримуючої терапії. Оскільки мієлосупресивний ефект азатіоприну дозозалежний, при призначенні препарату варто орієнтуватися на вміст лейкоцитів у периферичній крові: дозу варто зменшити при швидкому зниженні лейкоцитів, а також при їх вмісті < 5000/мл; при вмісті лейкоцитів < 3000/ мл доза знижується до 25 мг/добу. Основним побічним ефектом терапії є мієлосупресивна дія азатіопріну. Найчастіше в клініці спостерігаються такі прояви побічних ефектів азатіоприну як лейкопенія, тромбоцитопенія, макроцитарна анемія чи панцитопенія.

Циклоспорин був виділений із грибів роду Cylindrocarpum lucidum і Tolypocladium inflatum і є циклічним декапептидом з потенційною імуносупресивною активністю. Він блокує імунну відповідь Т-лімфоцитов за рахунок інгібування продукції інтерлейкіну-2 (IL-2). Наслідком цього є зниження відповіді антигенів І і II класів у каскадній реакції відторгнення. Циклоспорин інгібує також генну транскрипцію IL-2, інтерферону, IL- 3, IL-4 і інших регуляторів процесу диференціації і проліферації Т і В-лімфоцитів). Для виключення можливості застосування неадекватно низької чи надлишкової дози препарату, а також з метою запобігання нефро-гепато-нейротоксичності останнього виконують щоденне моніторування концентрації циклоспорину в крові. Концентрація може бути визначена за допомогою рідинної хроматографії, моноклональним чи поліклональним методом а також флуоресцентним поляризаційним імунним аналізом. Дослідження проводиться через 12 годин після прийому останньої попередньої дози. Оптимальною є концентрація 250-300 мг/мл. Протягом останнього часу було доведено, що кращим моніторингом концентрації циклоспорину є визначення його концентрації в крові через 2 години після прийому препарату (С2). Імуносупресивні властивості циклоспорину підсилюються завдяки його синергізму з іншими імуносупресивними препаратами. Це дозволяє використовувати для досягнення клінічного ефекту багатокомпонентну схему імуносупресії в малих дозах. Результатом є не тільки зменшення імовірності розвитку небажаних побічних ефектів терапії, але і зниження вартості лікування. В даний час для орального застосування використовують мікроемульсійну форму циклоспорину (Сандиммун-Неорал, Новартис), що відрізняється поліпшеними фармакодинамічними властивостями. Застосування цієї форми циклоспорину практично цілком виключило ризик розвитку ускладнень і побічних ефектів імуносупресивної терапії.

Поліклональні антилімфоцитарні антитіла. Імуносупресивний механізм антитімо- і антилімфоцитарних антитіл – це комплемент- залежний лізис лімфоцитів ретикуло-ендотеліальною системою і зміна поверхневих рецепторів лімфоцитів. Поліклональні антитіла можна використати і для профілактики, і для лікування гострого відторгнення.

В даний час для внутрішньовенної інфузії в клінічній трансплантології використовуються поліклональні антитіла: ALGs – Atgam, Minnesota ALG, ATG (Fresenius), ALG (Institut Meriex). З профілактичною метою у якості індукційної імуносупресивної терапії, поліклональні антитіла використовуються в післяопераційному періоді з 5 по 21 добу в щоденній дозі 10-30 мг/кг у виді 4-х інфузії в центральний венозний катетер. Обов'язковим є моніторування Т-клітйнної фракції лімфоцитів. Зниження кількості лейкоцитів <3000/мл чи зниження тромбоцитів до 50-70.109/мл є показом до зниження дози препарату вдвічі.

Моноклональні антитіла. ОКТ-3 був першим препаратом моноклональних антитіл для використання в трансплантації. ОКТ-3 чинить імуносупресивну дію за рахунок інгібіції СD3-рецепторів Т-лімфоцитів. СD3-рецептори тісно зв'язані з рецепторами антигенів Т-клітин і відіграють важливу роль у функціонуванні і активації Т-лімфоцитів. Протягом декількох хвилин після інфузії ОКТ З CD3+ клітини зникають з циркуляції. Трансплантаційні програми деяких центрів включають моноклональні антитіла в індукційну імуносупресивну терапію. Більш доцільним вважається використання ОКТ 3 не стільки для профілактики, скільки для лікування гострого відторгнення.

Такролімус (FK 506). Такролімус, що є макролідним антибіотиком, ізольованим із грибів роду Streptomyces tsukubaensis, інгібує IL-2, інтерферон, продукцію IL-3, трансферину, блокує змішану лімфоцитарну реакцію, генерацію цитотоксичних Т-клітин і тим самим реалізує свій потенційний імуносупресивний ефект. Основний показ – профілактика рефрактерного гострого і хронічного відторгнення.

Мікофенолат-мофетіл (Cell-Cept). Мікофенолат-мофетил є напівсинтетичним морфоліно-етиловим ефіром мікофенолової кислоти, що продукується грибом Pennicillin glaucum. Він зворотно неконкурентно інгібує два головних ферменти в синтезі пуринів – IMF-дегідрогеназу і GMP-синтетазу, а також блокує проліферацію Ті В лімфоцитів, продукцію антитіл і генерацію цитотоксичних Т-клітин. Таким чином, мікофенолат-мофетил є клінічною альтернативою азатіоприну з потенційно більш вираженою імуносупресією і меншою токсичністю стосовно кісткового мозку. Для профілактики гострого відторгнення використовують дозу 2,0-2,5 г/добу. Як правило, препарат застосовується в сполученні з циклоспорином і преднізолоном. Інші схеми використовують сполучення мікофенолат-мофетілу з преднізолоном і такролімусом.

Лікування першого, клінічно і морфологічно підтвердженого гострого відторгнення, починають із внутрішньовенного болюсного введення 1000 мг преднізолону. Потім протягом 3 діб внутрішньовенно вводять 50 мг преднізолону що 6 годин зі зниженням щоденної дози до 120 мг (5 доба) і до 40 мг (7 доба), після чого продовжують базову імуносупресію. Дискретне введення кортикостероїдів є необхідним, тому що період напіввиведення гідрокортизону (Solu-Cortef) складає 90 хвилин, преднізолону 200 хвилин, метилпреднізолону (Solu-Medrol) – 240 хвилин.