Розділ «5.7. Спадкова схильність до хвороб»

Онкологічні хвороби є одними з найпоширеніших мультифакторних спадкових патологій як за різноманітністю форм, так і за популяційною частотою. Генеалогічний та близнюковий методи дослідження виявили помітний вплив генетичних чинників на розвиток онкопатологій. Також було доведено, що не менше значення мають впливи навколишнього середовища. Зокрема, поширені: професійні форми раку у рентгенологів, рак шкіри в осіб, що контактують із кам'яновугільною смолою, рак сечового міхура у працівників анілінових виробництв, первинний рак печінки як наслідок вірусного гепатиту, рак легенів у працівників азбестових заводів тощо. Однак попри великі успіхи молекулярної генетики, досі не досліджено численні процеси взаємодії генетичних і середовищних чинників у розвитку злоякісних новоутворень.

Пухлини є генетичними хворобами соматичних клітин, їх механізми дуже складні, тому ці хвороби важко класифікувати. Мутації, що спричинюють розвиток злоякісних новоутворень, можуть трапитися в статевих або соматичних клітинах. У першому випадку вони існували вже в гаметі, а отже, присутні у всіх клітинах організму, в другому — виникають у соматичній клітині як результат постійного мимовільного або спровокованого мутаційного процесу. Виникнення пухлини часто починається в соматичних клітинах з мутації того самого локуса, в якому вже є мутація гаметного походження.

Неможливо чітко розмежувати етапи формування злоякісних новоутворень людини, обумовлені спадковістю або чинниками середовища. Однак у деяких випадках це вдається зробити за допомогою комплексу методів дослідження: популяційно-статистичного, генеалогічного, близнюкового, генетичних маркерів, біохімічного та в дослідах на тваринах.

Популяційні дослідження свідчать, що поширеність таких форм злоякісних новоутворень, як рак молочної залози, рак шлунку, в різних популяціях різниться. Наприклад, частота раку молочної залози у жінок Західної Європи та Північної Америки у вісім разів вища, ніж у японок чи китаянок, а ризик виникнення раку шлунку в японців і китайців у 10 разів нижчий, ніж в європейців. Проте різниця зменшується, хоча і не ліквідовується, через два—три покоління за умови проживання китайців і японців у країнах Західної Європи та Північної Америки.

Вивчення родоводів свідчать, що коли жінка хвора на рак молочної залози, то в її родичок І ступеня спорідненості ризик виникнення тієї самої форми раку зростає в два-три рази. Подібні результати одержані також у випадку раку шлунку.

Спадкова схильність до злоякісних новоутворень меншою мірою виявляється у близнюкових дослідженнях. Тут теж наявна різниця в рівні конкордантності монозиготних та дизиготних близнюків, але вона незначна.

Провокаційними чинниками розвитку злоякісних пухлин є деякі форми вірусів, які інтегруються в геном клітин. Вивчення їх ролі привело до відкриття т. зв. онкогенів у клітинах ссавців. У нормальних клітинах цих тварин може бути два типи послідовностей ДНК, гомологічних вірусним онкогенам. Назву протоонкогенів отримали ті, що фактично є нормальними генами. Клітинними онкогенами називають гени з онкогенними властивостями. Виявлено понад 100 онкогенів: ras, туе, fos, mos та ін.

У нормальному стані протоонкоген бере участь у контролі клітинного циклу, а за підвищення його експресії перетворюється на клітинний онкоген, провокуючи розвиток злоякісної пухлини одним із чотирьох способів:

1. Унаслідок інтеграції ДНК, комплементарної РНК ретровіруса (т. зв. к ДНК) у хромосому поблизу онкогена може розпочатися його неконтрольована експресія.

2. Збільшення кількості копій онкогена в сотні разів призводить до значного зростання концентрації онко-протеїнів у клітині. Такий механізм характерний для певних пухлин, наприклад, дрібноклітинного раку легень, зумовленого неконтрольованим копіюванням онкогенів С-тус, N-myc та L-myc.

3. Мутації протоонкогенів, які спричинюють їх активацію та накопичення онкогенних білків, а також неконтрольоване копіювання мутантного онкогена, що посилює онкогенні властивості клітини.

4. Хромосомні транс локації, які можуть порушувати біохімічну функцію або рівень активності протоонкогена через інше його "оточення". Прикладом цього є хронічний мієлоїдний лейкоз, за якого ділянка довгого плеча хромосоми 22 переміщена на довге плече хромосоми 9, а зовсім невелика частина хромосоми 9 відповідно приєднана до хромосоми 22. Унаслідок цієї транслокації, яка позначається г(9;22) (<?34; #11), клітинний онкоген С-аЬІ з Хромосоми 9 переноситься у регіон гена Ьсг хромосоми 22, що призводить до синтезу химерного продукту, який має онкогенні властивості.

В експериментах з гібридизації злоякісних та нормальних клітин було виявлено особливі аутосомно-домінантні гени, названі антионкогенами — генами-су-пресорами (генами-пригнічувачами) онкогенів. Відомо понад 40 таких генів {ВЬ, "І¥И, ВІІСА1, ВІІСА2 тощо), але припускають, кількість що їх у нормальній клітині відповідає кількості онкогенів. Антионкогени пригнічують неконтрольований поділ клітин. Якщо обидва алелі антионкогена (один — батьківського походження, а інший — материнського) виявляться мутантними або втраченими внаслідок делеції, то в такому організмі починається неконтрольований поділ клітин. Виявлено певні закономірності дії генів-супресорів пухлин.

Рис. 5.24. Втрата гетерозиготності за геном-супресором пухлини: □ — нормальний алель гена-супресора; ■ — аномальний алель гена-супресора

Людина може успадкувати від одного з батьків аномальний алель гена-супресора, також можлива мутація або мікроделеція цього гена. Гетерозиготність індивіда за цим локусом убезпечує його від виникнення пухлини, оскільки ген-супресор є домінантним.

Проте у процесі життя в соматичних клітинах постійно відбувається мутаційний процес, який може зачепити і нормальний алель антионкогена. У такому разі клітина стає гомозиготною за аномальним геном, унаслідок чого припиняється пригнічення онкогена і розвивається злоякісна пухлина (рис. 5.24).

У людини виявлено та описано дуже багато онкопатологій, спричинених утратою гетерозиготності за геном-супресором пухлин. Для більшості з них відомі не тільки локалізація гена, а й його структура, первинні продукти та можливі мутації. Виникнення певних злоякісних пухлин спричинене втратою гетерозиготності не в одному, а в кількох локусах. Крім того, потрібні мутації в самих онкогенах. Прикладами можуть бути рак нирки (локалізація Зр), рак легень (Зр, 13д, 17р), рак молочної залози (1(7, Зр, 13#, 17р), рак печінки (11-р), рак товстої кишки (5g, 17р, lSq) та ін. Це свідчить про полікомпонентність генетичного механізму розвитку онкопатології.

На рис. 5.25 показано роль генетичних подій у патогенезі раку товстої кишки. До них належать гетерозиготність за локусом 5q (норма), втрата цієї гетерозиготності, мутація онкогена K-ras та ін. Перетворення доброякісної пухлини (аденоми) на злоякісну (карциному) здійснюється за рахунок накопичення мутацій та втрати гетерозиготності. Послідовність генетичних подій не має принципового значення для кінцевого ефекту (пухлини). Важливо, щоб у клітині відбулися всі події. Наприклад, за втрати гетерозиготності 18q і 17 q до того, як виникне мутація K-ras, не може початися формування аденоми. Проте як тільки ген K-ras зазнає мутації, стадія аденоми пройде дуже швидко, оскільки в тканині вже є передумови для інтенсивного розмноження клітин із причини втрати гетерозиготності lSq та 17q.

Рис. 5.25. Роль генетичних процесів у розвитку раку товстої кишки

Поряд з формами злоякісних новоутворень, що розвиваються на основі успадкованих мутацій (до 5% випадків раку молочної залози та товстої кишки), діють також сімейні синдроми, які схиляють до раку. Є ціла низка ознак наявності таких синдромів у родоводі: