Розділ «5.7. Спадкова схильність до хвороб»

Мутації окремих генів спричинюють моногенно обумовлені форми спадкової схильності до хвороб. Вона, як правило, успадковується за аутосомно-рецесивним або Х-зчепленим рецесивним типом. Проте розщеплення за патологічною ознакою в поколіннях не відповідає Менделевим законам, оскільки носій аномального гена протягом життя контактує з провокувальними чинниками середовища, які можуть мати мінливий характер.

Виявлено понад 40 генів, які беруть участь у біо-трансформації сторонніх або шкідливих речовин, що надходять в організм із навколишнього середовища. У нормі вони продукують такі ферменти: цитохром Р450, Лґ-ацетилтрансферазу, пароксоназу сироватки, холінестеразу сироватки, глюкозо-6-фосфатдегідрогеназу, лактазу, інгібітори протеаз та ін. Патологічні реакції організму на сторонні речовини спричинені мутантними алелями цих генів. Кожному гену відповідає конкретний специфічний провокувальний чинник. Варіабельність "концентрації" таких чинників (найчастіше хімічних речовин у складі їжі, води, повітря) призводить до того, що одна й та сама хвороба виявляється по-різному навіть у межах однієї сім'ї.

Джерелом провокаційних чинників можуть бути забруднена атмосфера, продукти харчування та харчові добавки, фізичні впливи, біологічні агенти тощо.

Забруднення атмосфери.

До атмосфери потрапляють вихлопні гази, газоподібні речовини тощо. З одними з цих шкідливих чинників людина стикається постійно, з іншими — зрідка. Хімічні сполуки та пилові частинки з повітря, потрапляючи в організм через легені, шкіру і слизові оболонки, можуть спричинити певні реакції спадкового характеру.

Всебічно вивчена мутація, що обумовлює реакцію на забруднення атмосфери, — недостатність оц-анти-трипсину (білка сироватки крові), який є інгібітором (отримувачем) протеаз (ферментів, що розщеплюють білки та пептиди). Цей білок продукується геном РІ, розташованим у довгому плечі 14-ї хромосоми (14-д32). У нормі концентрація о^-антитрипсину підвищується за різних фізіологічних і патологічних станів (вагітність, запалення тощо). Його форми (продукти алелей РІМ, РІ8, РІг) розрізняються за антитрипсиновою активністю. Неактивна форма білка спричинена алелем Р№ і є рецесивною ознакою. Частота гомозигот РІ2РІ2 в європейців становить 0,05%, гетерозигот — 4,5% .

Особи зі спадковою недостатністю інгібітора протеаз, якщо вони гомозиготні за мутантним алелем (РІгРІ2), в віці ЗО—40 років схильні до розвитку хронічних запальних захворювань і емфіземи легенів, яка у них виникає в ЗО разів частіше, ніж у популяції, і протікає дуже важко. Куріння та запилене повітря істотно прискорюють розвиток емфіземи. Навіть в осіб, гетерозиготних за геном недостатності інгібітора протеаз (генотип PIMPIZ), частота яких в деяких популяціях перевищує 10%, наявні патологічні реакції на підвищену запиленість повітря та куріння, тобто підвищений ризик розвитку емфіземи легенів. Отже, цій групі осіб необхідно уникати впливу виробничих пилових чинників, щоб запобігти розвитку хвороби. Методи визначення недостатності о^-антитрипсина розроблено, їх можна застосовувати при професійних оглядах і відборах для роботи на відповідних підприємствах.

За наявності у вдихуваному повітрі вуглеводнів (куріння та відповідні виробництва) особи, в організмі яких високий вміст арилгідрокарбонгідроксилази (домінантна гомозигота за алелем Val гена CYP1A1; локалізація 5q22-q24)> також ризикують захворіти на рак легенів.

З'ясовано, що є генетична схильність до раку сечового міхура. Вона пов'язана з мутаціями в локусі N-ацетилтрансферази печінки (ген NAT2; локалізація 8¿>23.1-p21.3). Під дією цього ферменту канцерогенні речовини розкладаються та виводяться з організму. За швидкістю знешкодження канцерогенів розрізняють три фенотипи: швидкі (гомозиготи за нормальним алелем), повільні (гомозиготи за мутантним алелем) та проміжні (гетерозиготи). Рак сечового міхура частіше розвивається у повільних фенотипів. Ризик особливо підвищується у разі впливу чинників середовища (куріння, виробництво гумових виробів, фарби).

Продукти харчування і харчові добавки.

Певні харчові продукти можуть спричинити небажані реакції у генетично чутливих індивідів.

Одним із відомих захворювань цієї групи є непереносимість лактози (молочного цукру). В осіб з цією вадою після вживання молока виникає розлад травлення. Дефект зумовлений відсутністю в кишковику синтезу лактази (фермент, що розщеплює лактозу), унаслідок якої нерозщеплена лактоза стає сприятливим субстратом для розмноження гнильної мікрофлори. Мутантні алелі R гена лактази (ген LAC, мутантний алель позначається LAC*R; локалізація 2q2) поширені у східних народів (до 95—100%) та американських індіанців і афроамериканців (70—75%). Серед європейців частота гомозигот за цими мутаціями не велика (5—10%).

Іншими прикладами захворювань цієї групи є целіакія (непереносимість білків злаків), спадкова недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (непереносимість зерен кінських бобів, деяких ліків, промислових окислювачів; ген G6PD; локалізація Хд28), гемікранія, або мігрень (непереносимість твердих сирів та шоколаду), відсутність одного з двох генів альдегіддегідрогенази печінки (токсична реакція на алкоголь; ген ALDH2; локалізація 12^24.2).

Фізичні чинники і метали.

Характерним прикладом спадкової чутливості до фізичних чинників (УФ-промені) є одна із форм пігментної ксеродерми, яка успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

У науковій літературі описано також різну чутливість до солей важких металів (свинець, ртуть, кадмій тощо). Наприклад, отруєння органічними сполуками ртуті спричинює нейропсихічні розлади різного рівня у різних осіб. Гетерозиготні носії генів цистинозу та анемії Фанконі бувають вразливі до токсичного впливу металів або інших ниркових токсинів. Підвищена, хоча і не "токсична" присутність свинцю може спровокувати гіперактивну поведінку у дітей зі спадковою схильністю.

Біологічні агенти.

Імунітет зумовлений генетичними механізмами і має неоднаковий рівень вияву у різних осіб. Відомо про різну чутливість людей до вакцин при введенні однакових доз препаратів. У декого з'являються виражені клінічні прояви хвороби, в інших реакція на імунізацію абсолютно відсутня. Це наслідок генетичного поліморфізму реакцій на дію зовнішніх біологічних чинників.

Класичним прикладом спадкової стійкості до біологічних агентів є деякі спадкові хвороби, наприклад серпоподібно-клітинна анемія (мутація гена НВВ; локалізація 11р15.5) та недостатність глюкозо-6-фосфатдегі-дрогенази. У цих випадках малярійний плазмодій не може розмножуватися в еритроцитах мутантних гомозигот і гетерозигот. Характерно, що в регіонах із високою захворюваністю на малярію (Африка, Греція, Італія, Філіппіни, Азербайджан, Узбекистан) спостерігається висока частота мутантних алелей генів, які спричинюють серпоподібно-клітинну анемію та недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Полігенно зумовлена схильність до хвороб