Розділ «5.4. Генні хвороби»

Х-зчеплені рецесивні захворювання.

На ці хвороби нездужають переважно чоловіки. Тяжкість таких патологій варіює в широких межах: у чоловіків — від безпліддя за синдрому Леша — Найхана до порівняно легких порушень у вигляді деяких форм облисіння. До X-зчеплених рецесивних захворювань належать міодистрофія Дюшена, гемофілія, ангідротична ектодермальна дисплазія, вроджена гіпоплазія надниркових залоз, адренолейкодистрофія, дальтонізм та ін.

М'язова дистрофія Дюшена є поширеною та тяжкою нервово-м'язовою хворобою. її частота становить 1 : 3000—5000 новонароджених хлопчиків. Захворювання зумовлене порушенням синтезу білка дистрофіну, ген якого [ВМЩ локалізований у короткому плечі Х-хромосоми (Хр21.2) (рис. 5.7).

Перші ознаки хвороби у вигляді утруднень при вставанні з підлоги чи після присідання з'являються у три—п'ять років. Хворі не вміють бігати та скакати. Захворювання полягає у прогресуючій дистрофії м'язів із поступовим до 14—15 років знерухомленням дитини. М'язову тканину замінює жирова та сполучна, починаючи з м'язів ніг. Ознаки хвороби проявляються на тілі поступово знизу вгору, порушується моторика шлунково-кишкового тракту. На завершальній стадії атрофія захоплює м'язи обличчя, глотки та дихальні м'язи, порушуються функції серця. У половини хворих можливе зниження інтелекту аж до дебільності. Вони гинуть протягом другого-третього десятиліття життя.

Лікування, спрямоване на підтримання фізичної активності (спеціальна лікувальна гімнастика), та покращення умов життя пацієнта малоефективні. Використовують протези, які допомагають хворим рухатися та уповільнюють формування сколіозу. За появи обмеження рухливості суглобів показане хірургічне втручання. Для уповільнення розвитку хвороби призначають медикаментозне лікування.

У-зчеплені хвороби.

Цих патологій відомо небагато, оскільки чоловіча статева хромосома має незначну кількість генів (до 100), із яких ідентифіковано приблизно 20. Гени, які визначають такі патології, не мають аналогів у Х-хромосомі. Отже, У-зчеплені хвороби зумовлені лише одним алелем, виявляються тільки у чоловіків і передаються від батька усім синам. До цих захворювань належать азооспермія, гіпертрихоз (волосатість країв вушних раковин), перетинки між пальцями ніг та іхтіоз (лускоподібна шкіра).

На У-хромосомі людини розташовано кілька десятків генів, які контролюють формування статевих ознак, у т. ч. розвиток яєчок та процес сперматогенезу. Різні мутації в структурі цих генів, як правило, призводять до порушення розвитку статевої системи. Основні гени, які контролюють сперматогенез у чоловіків, розташовані в певній ділянці довгого плеча У-хромосоми (Yqll) (рис. 5.7). Цю ділянку називають AZF-peviou (англ. — azoospermic factor). Його поділяють на три субрегіони — AZFa, AZFb та AZFc. У кожному з них містяться різні гени, мутації яких призводять до широкого спектра порушень сперматогенезу — від недостатньої кількості сперматозоонів у спермі (олігоспермії) до їх повної відсутності (азооспермії).

Частота поширення спадкової азооспермії варіює в межах 0,17—0,24%. Вона виникає внаслідок мікроделецій у локусі AZF У-хромосоми. Найтяжчими є мікроделеції в субрегіонах AZFa та AZFb.

Ефективних засобів лікування спадкової азооспермії не існує, і вірогідність відновлення фертильності для хворих дуже мала. Однак це не означає, що їх сім'яники не здатні виробляти хоча б незначну кількість нормальних гамет. Проблема полягає в тому, що нині не існує технології, яка б забезпечила сепарацію зрілих сперматозоонів із їх загальної маси для штучного запліднення. Крім того, досить часто при заплідненні спермою чоловіків із порушеннями локуса AZF формуються нежиттєздатні ембріони.

Статеві хромосоми людини X та У мають також гомологічні ділянки з алельними генами, які з однаковою вірогідністю наявні в обох статей. Ознаки, детерміновані цими генами, успадковуються за законами Менделя як звичайні аутосомні ознаки.

До рецесивних патологій, зумовлених алельними генами X- та У-хромосом, належать одна із форм пігментної ксеродерми, гонадний дисгенез та загальна кольорова сліпота.

У результаті спадкового дефекту ферментів хеліказ, які беруть участь у репарації (відновленні) пошкоджень ДНК, спостерігається послаблення або повна відсутність репаративних процесів у випадку ушкоджувального впливу на ДНК різноманітних мутагенних чинників. Унаслідок цього у людини під дією УФ-променів сонячного світла розвивається рідкісна хвороба — пігментна ксеродерма (інші назви — пігментна атрофія шкіри Брокера, атрофія шкіри з меланозом і телеангіектазіями Нейсера, прогресуючий лентикулярний меланоз Піка). її популяційна частота становить 1 : 250 000.

За пігментної ксеродерми на відкритих частинах тіла у дітей віком від трьох місяців до трьох років з'являються пігментні плями, які поступово перетворюються на пухлини (рис. 5.9). Хвороба має несприятливий прогноз, як правило, летальний.

Рис. 5.9. Пігментна ксеродерма

Ген цієї форми пігментної ксеродерми та його локалізацію поки що не визначено. Хворі повинні уникати потрапляння на шкіру сонячного проміння, використовувати сонцезахисні креми. Для лікування пігментної ксеродерми застосовують спеціальні ароматичні та клітиновідновлювальні ліки.

Мітохондріальні хвороби

У процесі утворення енергії завдяки окисленню вуглеводів, жирів та білків мітохондрії відіграють важливу роль. Дефект будь-якого з ферментів мітохон-дрій порушує їх функцію. Насамперед страждають найбільш енергозалежні тканини і органи — ЦНС, скелетні та серцевий м'язи, нирки, печінка, ендокринні залози. На фоні хронічного дефіциту енергії в них рано чи пізно виникають патологічні зміни і розвиваються захворювання, які отримали назву мітохондріальних. Сучасній медицині відомо майже 200 таких хвороб. В їх клініці трапляються різні патології, але домінують ураження ЦНС та м'язової тканини.

Симптомами, типовими для мітохондріальних захворювань, є м'язові болі, слабкість і атрофія мускулатури, нездатність до фізичних навантажень, опущення верхніх повік, ушкодження периферійних нервових волокон, судоми, відсутність рефлексів, атрофія зорового нерва, нейросенсорна глухуватість, мігрень, летаргійні стани, порушення психомоторного розвитку (рухові акти, трудова діяльність, навички та вміння), недоумкуватість, розлад пам'яті, уваги, мислення, мови та поведінки.

Мутації, що виникли в мітохондріальних генах, передаються в нові мітохондрії внаслідок поділу цих органел. Навіть у межах однієї клітини наявні мітохондрії з різними варіантами геномів. Отже, людина з мутацією в мітохондріальному гені несе суміш нормальної та мутантної ДНК. Співвідношення мітохондрій із мутантними та нормальними геномами може бути будь-яким, тому вияв мітохондріальних захворювань у різних хворих неоднаковий. У подібних випадках мутації спочатку можуть взагалі не мати зовнішніх ознак. Нормальні мітохондрії до певного часу забезпечують клітини енергією, компенсуючи недостатність функції мітохондрій із дефектами. Це проявляється різним за тривалістю безсимптомним періодом багатьох мітохондріальних захворювань. Проте рано чи пізно наступає момент, коли дефектні мітохондрії нагромаджуються в кількості, достатній для прояву патологічних ознак. Вік маніфестації захворювання варіює у різних хворих. Його ранній початок зумовлює тяжчий перебіг та несприятливий прогноз хвороби.