Розділ «5.4. Генні хвороби»

Наслідком мутації гена є недостатня активність глюкоцереброзидази, що спричинює накопичення глюкозилцераміду в лізосомах лейкоцитів, здатних до фагоцитозу. Розміри таких клітин непомірно збільшуються (клітини Гоше). Клітини Гоше утворюються в тканинах головного мозку, печінки, селезінки, червоного кісткового мозку, лімфатичних вузлів та інших органів, що є характерною ознакою патології.

Нагромадження цереброзиду в клітинах нервової системи спричиняє її руйнування.

Розрізняють дитячу та юнацьку форми хвороби Гоше. Дитяча форма проявляється в перші місяці життя затримкою фізичного та розумового розвитку, збільшенням живота, печінки та селезінки, ускладненням ковтання, спазмами гортані. Можливі дихальна недостатність через ущільнення легеневої тканини, судоми. Смерть хворої дитини наступає протягом першого року життя (рис. 5.6).

Рис. 5.6. Хвороба Гоше

Діагностують хворобу Гоше на підставі визначення активності ферменту бета-Л-глюкоцереброзидази в лейкоцитах хворого та одного з батьків, а також у фібробластах (клітинах, що утворюють волокна) шкіри. Крім того, здійснюють аналіз ДНК лейкоцитів хворого та одного із батьків.

Донедавна не було ефективних засобів лікування уражених хворобою Гоше. Терапія мала переважно частковий характер (видалення селезінки, трансплантація кісткового мозку, обмеження рухової активності тощо).

Натепер це захворювання стало предметом міждисциплінарного вивчення генетики, ортопедії, гематології та молекулярної біології, що дало змогу обґрунтувати та використати нові методи лікування. Нині лікування хвороби Гоше, на відміну від інших генетичних захворювань, вважають високоефективним. Позитивні результати забезпечує ферментозамінна терапія — регулярне введення в кров ферменту бета-£>-глюкоцереброзидази, який успішно виконує свою функцію.

Патології, зчеплені зі статтю

Відомо понад 370 хвороб, зчеплених (або ймовірно зчеплених) із Х-хромосомою. Тяжкість захворювання залежить від статі. Повний прояв хвороби спостерігають переважно у чоловіків, оскільки вони гемізиготні (напівзиготні) за генами, локалізованими в Х-хромосомі. Якщо патологічний ген є рецесивним, то гетерозиготні жінки здорові, але є носіями цього гена, а гомозиготні жіночі ембріони переважно летальні. У разі домінантності аномального гена гетерозиготні жінки вражені легкою формою хвороби, а гомозиготи летальні. У чоловіків тільки одна Х-хромосома, тому у них Х-зчеплена хвороба частіше виявляється повністю незалежно від того, домінантний патологічний алель чи рецесивний.

Отже, поняття домінантного та рецесивного Х-зчеплення стосується звичайно вияву ознаки у жінок, хоча і в них часто відсутні чіткі визначення домінантності чи рецесивності багатьох хвороб.

Важливою особливістю Х-зчепленого успадкування є те, що ознака не передається по чоловічій лінії, оскільки син одержує від батька У-хромосому. Проте всі дочки батька, ураженого Х-зчепленою хворобою, успадковуватимуть аномальний алель гена, оскільки вони обов'язково одержують від батька Х-хромосому.

Х-зчеплені домінантні захворювання.

Ці патології трапляються рідше, ніж рецесивні. Найвідомішими є гіпофосфатемічний рахіт, синдром Блоха — Сульцбергера (пігментне нетримання), осередкова мезоектодермальна дисплазія, деякі форми нефрогенного нецукрового діабету, темна емаль зубів. Хворіють як чоловіки, так і жінки.

Гіпофосфатемічний рахіт І типу — найпоширеніше захворювання серед дитячих рахітів, частота якого становить 1 : 25 000. Воно зумовлене мутацією гена РНЕХ, локалізованого на короткому плечі Х-хромосоми (Хр22.1), який контролює реабсорбцію (зворотне поглинання) фосфатів у ниркових канальцях та кишечнику (рис. 5.7). Патологія полягає у різкому зменшенні концентрації неорганічного фосфору в крові (гіпофосфатемія), що може призвести до порушення процесу перетворення неактивної форми вітаміну і) на активну.

Хлопчики хворіють тяжче, ніж дівчатка, бо вони гемозиготні, а дівчатка гетерозиготні за цим геном. У матерів деяких хворих спостерігаються клінічні ознаки патології у вигляді деформації кісток або низького зросту, в інших виявляється лише гіпофосфатемія натщесерце.

Рис. 5.7. Локалізація генів деяких патологій, зчеплених зі статтю

Перші ознаки хвороби стають помітні на початку другого року життя або пізніше, коли дитина вчиться ходити. Привертають увагу хитка ("качина") хода, зменшення рухової активності, низькорослість, наростаюче ) (-або ( )-подібне викривлення гомілок і менш виражена деформація решти частин скелета (рис. 5.8). Іноді дитина перестає ходити через болі в кістках. У хворих можливі спонтанні переломи.

Психічно дитина розвивається нормально, але стає мовчазною, не спілкується з однолітками. У дівчаток хвороба виявляється у легкій формі — лише затримкою росту та гіпофосфатемією. Іноді захворювання проходить без лікування, але поновлюється в дорослому віці, наприклад у жінок під час вагітності та лактації.

Рис. 5.8. Гіпофосфатемічний рахіт 1 типу

Лікування загальновизнаними дозами вітаміну Б безуспішне. Хворобу можна частково подолати лише вживанням великих доз активних метаболітів цього вітаміну. Лікувальний комплекс передбачає також препарати кальцію та фосфору. У разі тяжких уражень скелета застосовують ортопедичні засоби, а за необхідності і хірургічне втручання. Із метою запобігання деформації кісток немовляті не дають надто рано ставати на ноги та ходити.