Розділ «5.4. Генні хвороби»

Дослідники намагаються створити системи перенесення генів на основі векторів — аденовірусів та лізосом. До проблем, пов'язаних із генотерапією, належать: дуже низький рівень перенесення генної конструкції в епітеліальні клітини, низький рівень експресії упровадженого гена та її швидкоплинний характер, розвиток імунної відповіді на білок вектора антитілами і фагоцитами, розвиток місцевих і системних запальних реакцій.

Одним із ефективних способів профілактики муковісцидозу є молекулярно-генетична пренатальна діагностика в сім'ях високого ризику.

Фенілкетонурія.

Серед новонароджених частота цієї хвороби становить приблизно 1 : 10 000, серед них розумово відсталих дітей — 1:1 000.

Рис. 5.5. Локалізація генів деяких аутосомно-рецесивних патологій

Білки їжі у шлунково-кишковому тракті розщеплюються до амінокислот, які всмоктуються в кров. За нормою амінокислота фенілаланін під впливом ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, що утворюється в печінці, перетворюється на амінокислоту тирозин. Синтезує цей фермент ген РАН, який розташований у 24-му сегменті довгого плеча 12-ї хромосоми (12^24). Натепер відомо приблизно 200 мутацій цього гена, кожна з яких спричинює фенілкетонурію (рис. 5.5).

Інколи у подружній парі і чоловік, і жінка мають дефективний алель цього гена. Самі вони не страждають від нестачі цього ферменту, оскільки у кожного з них на гомологічній хромосомі знаходиться нормальний алель гена РАН. Однак коли дитина від кожного із таких батьків успадковує аномальний ген, у неї розвивається фенілкетонурія. При цьому необхідний фермент або не виробляється зовсім, або має дуже слабку активність. У крові хворого нагромаджується велика кількість амінокислоти фенілаланіну та продуктів її напіврозпаду (фенілпіровиноградна, фенілоцтова кислоти тощо), які токсичні для організму, отруюють нервову систему дитини, шкідливо діють на інші органи і тканини. Молекулярний механізм цієї патології досліджено досить ґрунтовно.

Хвороба супроводжується виразною затримкою психічного розвитку дитини, яка, як правило, не засвоює найпростіших понять, не може навчитися розмовляти і не розуміє мови. Перші ознаки з'являються у два-шість місяців. Ранніми симптомами є запах цвілі ("мишачий" запах), який має сеча та шкіра хворого, напади блювання та загальне збудження. Характерними ознаками хвороби є також зниження м'язового тонусу, судомні напади. Зазвичай діти, хворі на фенілкетонурію, — блакитноокі блондини зі світлою шкірою та вираженими проявами алергії слизових оболонок. Із перших днів життя в крові такої дитини підвищений рівень фенілаланіну, а з сечею виділяється надмірна кількість фенілпіровиноградної та інших кислот. Саме ці показники використовують для діагностування фенілкетонурії.

Лікування захворювання здійснюють шляхом призначення малобілкової дієти, що обмежує надходження фенілаланіну з їжею до мінімальної вікової потреби. У харчовий раціон хворих вводять овочі, фрукти, соки, а також спеціальні продукти з низьким умістом білка. Особливу увагу надають додатковому вживанню вітамінів, мінеральних речовин та мікроелементів. Дієтотерапію призначають на тривалий термін (мінімум до 8— 10 років).

Під контролем лікаря проводиться лікування, спрямоване на стимуляцію розвитку нервової системи дитини. Якщо його почати не пізніше двомісячного віку, то в більшості випадків розвиток дитини відбувається практично нормально. У процесі дорослішання в організмі хворого формуються механізми, які протистоять патології, і він, при проведенні певної корекції в харчуванні, може вести звичайний спосіб життя.

Галактоземія.

Вона є захворюванням, за якого дефект одного гена призводить до значних біохімічних змін в організмі, що спричинюють порушення розвитку і навіть загибель дитини, трапляється у 1 дитини на 15 000—20 000 новонароджених.

Хворобу спричинює гомозиготна комбінація аномальних алелей гена GALT, який локалізований в 13-му сегменті короткого плеча 9-ї хромосоми (9/?13) (рис. 5.5). Відомо понад 50 аномальних мутацій цього гена, переважно у вигляді замін нуклеотидів.

Захворювання виявляється з перших місяців життя дитини і пов'язане з вигодовуванням грудним або коров'ячим молоком. Основним вуглеводом у молоці є молочний цукор — лактоза, яка в шлунково-кишковому тракті розщеплюється на два моносахариди — галактозу та глюкозу. Проте клітини організму використовують тільки глюкозу. Галактоза натомість (за нормальних умов) за допомогою ферменту галактозо- 1-фосфат-урідилтрансферази також перетворюється на глюкозу. При галактоземії цей фермент відсутній. У результаті в крові накопичується велика кількість галактози, яка отруйно діє практично на всі органи та тканини тіла дитини. Вигодовування дитини молоком досить швидко приводить до розладу травлення, збільшення печінки, затримки розумового та психічного розвитку. Вона жовтіє і різко худне, розвивається помутніння кришталика, що спричинює сліпоту. Гострі форми галактоземії призводять до смерті у перші місяці життя дитини.

Діагностується галактоземія через визначення активності ферменту галактозо-1-фосфат-урідилтран-сферази в еритроцитах і концентрації галактози в крові та сечі.

Основний метод лікування хвороби полягає у призначенні низьколактозної дієти. Якщо хворій дитині з перших тижнів життя не давати молока, то вона розвиватиметься нормально. Для харчування таких дітей розроблені спеціальні безлактозні суміші на основі соєвого або мигдалевого молока. При цьому дієта повинна включати достатню кількість овочів, фруктів, а також м'ясо, сало, крупи тощо.

Крім дієти, використовуються ліки, які стимулюють функції нервової та кровоносної систем. За необхідності застосовують хірургічне втручання.

Хвороба Гоше (цереброзидоз).

Вона не вважається розповсюдженою хворобою (частота її становить 1 : 40 000—60 000 новонароджених), але посідає серед спадкових ензимопатій особливе місце, бо є прикладом успішного розвитку досліджень таких патологій. Так, для хвороби Гоше визначено первинний біохімічний дефект, досліджені структури нормального білка і нормального гена, розроблені та впроваджені в практику методи ферментозамінної терапії, а в окремих випадках застосовують трансплантації кровотворних клітин, окреслено напрями генної терапії.

Ця хвороба зумовлена мутацією гена ОВА, локалізованого в 21-му сегменті довгого плеча 1-ї хромосоми (1-д21) (рис. 5.5). Ген ОВА контролює синтез ферменту бета-і глюкоцереброзидази, який бере участь у розщепленні глюкозилцераміду на глюкозу та церамід. Дослідження патології на генному рівні ускладнюється значною кількістю (понад 100) різноманітних мутацій гена, які відрізняються різною активністю ферменту глюкоцереброзидази.