Розділ «5.8. Основи фармакогенетики»

На межі медичної генетики і клінічної фармакології в середині XX ст. сформувалася фармакогенетика.

Фармакогенетика (грец. Pharmakon — ліки igenetikos — той, що народжує) — наука, що вивчає залежність реакцій організму на лікувальні засоби від спадкових чинників, а також генетичні особливості пацієнта, що впливають на його фармакологічну реакцію.

Біотрансформація лікувальних засобів в організмі людини відбувається під впливом певних ферментів, які за допомогою активних центрів зв'язуються з лікувальними речовинами та прискорюють їх хімічне перетворення. Біотрансформацію ліків може здійснювати не один фермент, а їх група, особливо коли хімічне перетворення речовини в організмі відбувається у кілька етапів. Кожному ферменту властива висока специфічність, він каталізує певну ланку хімічного процесу.

Генетичний контроль синтезу ферментів

Фармакогенетичні аспекти спадкових патологій

Натепер виявлено численні мутації, які спричинюють патологічні реакції людини на ліки, вивчено типи їх успадкування, а стосовно декотрих — і первинний біохімічний дефект. Всебічно досліджено значущі у клінічній патології реакції у випадку атипової псевдохолінестерази, недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогена-зи, ÍV-ацетилтрансферази, каталази та ін.

Атипова псевдохолінестераза.

У сироватці крові та різних тканинах міститься фермент псевдохолінестераза.

У більшості людей під час проведення хірургічних операцій після внутрішньовенного введення розчину певних ліків (міорелаксантів) наступає розслаблення скелетних м'язів, що призводить до зупинки дихання. Ця реакція триває протягом двох-трьох хвилин, бо під впливом псевдохолінестерази міорелаксанти швидко руйнуються.

Однак у декого параліч мускулатури та зупинка дихання тривають одну-дві години і більше внаслідок різкого зниження активності сироваткової псевдохолінестерази. Обстеження родичів хворих з атиповою псевдохолінестеразою допомогло встановити, що в багатьох із них також знижена активність цього ферменту та відповідно підвищена чутливість до міорелаксанту. У такий спосіб було доведено спадковий характер цієї патології.

Вважають, що структурний ген EU забезпечує синтез білкової частини молекули псевдохолінестерази. Відомо два мутантних алелі цього гена — ES та EF, які спричинюють утворення атипових молекул ферменту, що відрізняються від нормальних своїм амінокислотним складом. Дефект успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Аномальні алелі відрізняються за силою вияву. У гомозигот ESES та EFEF і гетерозигот ESEF патологічний ефект виявляється повністю. Гетерозиготи EUES та EUE F мають нормальну активність псевдохолінестерази.

Частота патології у популяціях Європи становить приблизно 1 : 3500 новонароджених. У популяціях Азії та Африки аномальні алелі псевдохолінестерази трапляються дуже рідко.

Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Вона належить до поширених спадкових аномалій фармакореакцій. Кількість людей з таким дефектом варіює в різних популяціях від 0 до 15%.

Глюкозо-6-фосфатдегідрогеназа відіграє важливу роль в обміні вуглеводів, у т. ч. в еритроцитах, де вона забезпечує нормальну проникність мембран еритроцитів, уберігаючи їх від окисної дії різних речовин, зокрема ліків.

За недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази прийом деяких лікувальних засобів призводить до масового руйнування еритроцитів (гемолізу) внаслідок дестабілізації їх мембран.

Гострий гемоліз уперше спостерігали в американських чорношкірих після прийому одного з протималярійних препаратів. Гемолітична криза розвивалася у 10% пацієнтів. Подальші біохімічні та генетичні дослідження показали, що у таких хворих активність глюко-зо-6-фосфатдегідрогенази не перевищує 15%. Виявилося, що контроль за синтезом глюкозо-6-фосфатдегідро-генази здійснює ген У6РІ), локалізований у довгому плечі Х-хромосоми (Хф28). Аномальний алель успадковується рецесивно. Серед жінок хворіють лише гомозиготи за аномальним алелем, а серед чоловіків — усі носії цього алеля.

Як правило, хвороба починається раптово: з'являються озноб і різка слабкість, знижується кількість еритроцитів і розвивається стан, загрозливий для життя. Зрідка першими симптомами є головний біль, сонливість, блювання, жовтяниця, які пов'язані з гемолізом.

Людей з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідроге-нази слід попереджати про небезпеку застосування відповідних препаратів, а також про необхідність вилучення з харчового раціону кінських бобів, аґрусу, червоної смородини.